武汉同济医院发现动脉粥样硬化性疾病降脂治疗新靶点

华中科技大学同济医院心血管内科汪道文教授和丁虎教授团队研究发现了动脉粥样硬化性心血管病降脂治疗新靶点。近日，相关研究论文发表于国际著名期刊《美国心脏病学会杂志：从基础到转化科学》。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要原因，胆固醇是血管动脉粥样斑块的主要成分，目前虽然有降胆固醇药物能显著减轻冠心病等动脉粥样硬化性心血管病发病风险，但心血管病残余风险仍然存在。团队通过系统筛选并验证，超级增强子来源RNA ABCA1-seRNA在胆固醇稳态中的调控作用，发现其抗炎和抗动脉粥样硬化的表观调控新机制。

研究实验首次发现，存在于三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)基因内第1号内含子区域的超级增强子RNA ABCA1-seRNA，在高密度脂蛋白生物合成中发挥重要作用。敲减ABCA1-seRNA可以抑制ABCA1基因的表达并降低载脂蛋白A1和高密度脂蛋白介导的细胞胆固醇流出率，增加细胞内脂质聚集。ABCA1-seRNA与中介体复合体亚基23(MED23)蛋白特异性结合，调控ABCA1基因的表达，参与维持胆固醇稳态。ABCA1-seRNA与ABCA1基因之间可以形成染色质环，存在正反馈调节作用。

在ABCA1-seRNA缺失的巨噬细胞模型中，炎症通路相关差异基因表达富集。ABCA1-seRNA的表达缺失可以引起巨噬细胞发生M1极化并促进细胞增殖、迁移和黏附的能力。ABCA1-seRNA促进转录因子原癌基因蛋白(P65)发生泛素化，抑制细胞核因子kappa B信号通路活化，减少炎症因子分泌，从而发挥抑炎作用。

研究者还探究了腺相关病毒ABCA1-seRNA给药对高脂喂养基因敲除小鼠动脉粥样硬化的治疗效果。结果显示，高表达ABCA1-seRNA显著改善小鼠外周血中的甘油三酯和胆固醇，降低血浆中炎症因子水平，抑制小鼠肝脏脂肪变性和减少主动脉粥样斑块的形成，并能延缓小鼠动脉粥样硬化进展。

据介绍，ABCA1-seRNA作为一种新的表观遗传调控因子，为临床预防炎症性疾病和治疗冠心病提供了一个新的潜在的药物靶点。研究团队的这一发现从表观遗传调控的新视角，提出了基于胆固醇代谢稳态中“超级增强子来源RNA”为降脂治疗靶点的新思路，对降低国人心血管病残余风险，防治冠心病等动脉粥样硬化疾病有重要的参考价值，为降脂药物靶点开发奠定了理论依据。